“OUR INDUSTRY IS POISED TO TRANSLATE OUR MOST PROMISING SCIENTIFIC BREAKTHROUGHS INTO MEANINGFUL TREATMENTS CAPABLE OF TACKLING THE MOST URGENT AND VEXING MEDICAL CHALLENGES OF OUR TIMES. WE STAND COMMITTED TO DRIVING PROGRESS FOR PATIENTS TODAY – AND HOPE FOR TOMORROW.”
“我们的行业准备把我们最有希望的科学突破转化为有意义的治疗方法，以应对我们这个时代最紧迫、最令人头痛的医疗挑战。我们致力于推动进步，为今天的病人，也为明天的希望。”CHAIRMAN & CEO, MERCK
默克公司董事长兼首席执行官
KENNETH C. FRAZIER
续上文《神药是怎样炼成的—利拉鲁肽与司美鲁肽（索马鲁肽）研究开发-1》
THE DISCOVERY OF LIRAGLUTIDE 利拉鲁肽的开发
GLP-1 是一种 30 个氨基酸的肽激素，半衰期短（静脉给药后 1.5 分钟，人体皮下给药后 1.5 小时）(4)。这些特性对 GLP-1 的药物用途提出了挑战，其中需要持续高和稳定的血浆水平 (27)。此外，天然 GLP-1 会发生纤维颤动，正如胰高血糖素 (28-31) 所描述的那样。
为了延长 GLP-1 的半衰期并开发适合治疗用途的化合物，一些制药公司 (32) 选择优化 exendin-4 肽（一种从 Heloderma 蜥蜴毒液中获得的天然肽，具有 53% 的同源性）到人 GLP-1），这导致约 30 分钟的静脉半衰期（33-35）。我们使用人类 GLP-1 作为我们药物发现计划的起点。由于将 GLP-1 的静脉半衰期增加到超过使用二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 稳定化 (36) 可以获得的半衰期非常重要，因此采用了脂肪酸衍生化。目的是制备能够以可逆方式结合白蛋白的类似物，从而保护肽免受 DPP-IV 降解和肾脏过滤。
最初，对整个 GLP-1 序列进行系统的丙氨酸 (Ala) 扫描以了解肽中每个氨基酸的作用 (37)。 丙氨酸Ala 扫描显示 N 端（位置 7、8、9、10、12、13 和 15）以及朝向 C 端的特定氨基酸（位置 28 和 29）对 GLP-1 的活性至关重要。关于 N 端的另一个重要观察是，虽然 GLP-1 的 N 端易受 DPP-IV 降解，但 exendin-4 的 N 端抗DPP-IV 降解。这种差异是由于 N 端第 2 位的单个氨基酸所致，其中GLP-1 具有丙氨酸 (Ala8)，而 exendin-4 具有甘氨酸 (Gly2)。一项早期研究表明 GLP-1 的 DPP-IV 不稳定性可以通过在第 8 位引入替代氨基酸来降低 (36)。然而，虽然在第 8 位引入甘氨酸 Gly 降低了 GLP-1 的 DPP-IV 不稳定性，但其对 GLP-1 受体 (GLP-1R) 的亲和力也显着降低。导致 DPP-IV 稳定性和高 GLP-1R 亲和力的唯一 Ala 取代是在位置 8 (36) 处引入氨基异丁酸 (Aib)
C 类 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结构的研究提供了对肽和受体之间特定相互作用的洞察 (38-40)，这些研究的结果与原始丙氨酸Ala 扫描的结果一致。因此可以得出结论，GLP-1 的 C 端与细胞外结构域结合，而 N 端与受体的跨膜结构域结合。先前 GLP-1 和 exendin-4 的液相研究和计算模型表明 N 端有一个 II 型β转角，但最近的结果得出结论，当与 B 类 GPCR 结合时，肽的二级结构是GLP-1R 是一个，在整个序列 (41) 中都是螺旋的。
基于 丙氨酸Ala 扫描的结果，一系列 GLP-1 类似物用各种脂肪酸衍生化，以研究脂肪酸侧链连接的影响，如表 1 (42) 所示。引入了 γ 谷氨酸 (γGlu) 接头以补偿用于酰胺键的酸性基团的损失。初步结论是，等于或长于 12 个碳原子的脂肪酸导致皮下给药后的半衰期超过 9 小时，而天然 GLP-1 的半衰期为 1.5 小时。还研究了衍生化的位置，得出的结论是受体效力显着降低当脂肪酸靠近 N 端时。这显示在表 1 (42) 中。这些发现与 Ala 扫描 (37) 中报告的结构活性发现一致。 因此，N 端的 7、10、12、13 和 15 位以及 C 端的 28 和 29 位， GLP-1 的不适合用脂肪酸衍生的赖氨酸取代。虽然有几种可能向 C 端衍生，因为第 26 位已经有一个赖氨酸可用于化学衍生，这是优选的位置脂肪酸的附着。另一个好处是，第 34 位的唯一其他赖氨酸可以被精氨酸取代，从而产生可用于半重组过程的 GLP-1 类似物，其中肽骨架是重组产生的，然后通过以下方式连接脂肪酸一个简单的化学反应 (42)。
进一步的研究表明，使用通过 γGlu 连接的长于 14 个碳的脂肪酸二酸导致活性丧失，而使用高达 16 个碳的单酸（棕榈酸酯）保留了活性，如表 1 所示。此外，两种脂肪酸的附着对受体效力产生负面影响。还探索了其他化学间隔物的使用，目的是用简单的非手性间隔物代替光学活性 γGlu (42)。得出的结论是，棕榈酸酯与 γGlu 接头的使用是在不影响受体效力的情况下获得适当的体内延长的最佳组合。
基于这些初步研究和综合表征，利拉鲁肽被选为具有最佳特性，结合高受体效力和最适合 OD（一天一次） 剂量的药代动力学 (PK) (43)。利拉鲁肽的一个关键特性是其部分保护免于 DPP-IV 的快速降解，尽管 His-Ala N 端没有变化 (44)。这种保护可能是由于与白蛋白的可逆结合或直接位阻。进一步的研究表明，这种肽除了具有延长的消除半衰期外，还具有延迟的皮下吸收 (45)。生物物理学研究表明，利拉鲁肽的药物含有一种自组装的七肽，这可能部分解释了其皮下吸收延迟 (45)。
THE DISCOVERY OF SEMAGLUTIDE 司美鲁肽的开发
在选择利拉鲁肽作为第一个适合 OD 给药的基于 GLP-1 的类似物后，发表了对其结构活性的进一步分析 (46)。结论是，当使用线性单酸时，PK 与脂肪酸长度之间存在良好的相关性。另外一个结论是，脂肪酸和肽之间的化学间隔可能对受体效力很重要，尽管它的存在对猪的 PK 影响不大(46)。
在设计司美鲁肽时，一个现实的问题是是否有可能稳定 GLP-1 类似物对抗全身清除率，以达到足以控制 OW （一周一次）给药后血糖的血浆水平。利拉鲁肽的初步发现，使用体外和体内（动物模型）GLP-1R 测定，表明在白蛋白存在的情况下实现长血浆半衰期和足够高的 GLP-1R 亲和力之间的最佳平衡具有挑战性(46)；利拉鲁肽的临床剂量相对较高（每天一次高达 1.8 毫克）与艾塞那肽（2 * 20 微克）相比证明了这一点。在解决这一挑战的综合研究计划中，策略是使肽尽可能与利拉鲁肽和内源性 GLP-1 相似，以避免免疫原性方面的不必要风险。因此，如图 2 所示，肽主链仅在第 8 位进行了修饰，其中 Ala 被 Aib （氨基异丁酸）取代，之前显示其对 DPP-IV 切割具有抗性并具有高 GLP-1R 亲和力 (36)。该策略的第二部分是寻找具有高白蛋白亲和力的脂肪酸的最佳组合，通过与水相容的化学接头连接到 GLP-1，以确保衍生肽在白蛋白存在下具有高 GLP-1R 效力。系统地评估了几种脂肪酸和接头（53）。根据将棕榈酸酯用作白蛋白标记的接头研究，观察到“OEG”接头的引入导致高受体效力和白蛋白亲和力。为了增加白蛋白亲和力，除了用棕榈酸酯获得的亲和力之外，还研究了脂肪酸的长度和类型。将脂肪酸的长度从 C16（棕榈酸酯）增加到 C18 或 C20 不会产生所需的特性。具有用于酰胺连接到接头的近端脂肪酸以及远端脂肪酸的二脂肪酸被证明是获得高白蛋白结合和 GLP-1R 效力的解决方案。
对 C12 至 C20 脂肪酸衍生物的系统测试表明，C18 二酸与 γGlu-2xOEG 接头一起产生最高的白蛋白亲和力和 GLP-1R 效力。衍生物的构效关系清楚地表明脂肪二酸的长度很重要，并且在司美鲁肽中使用的 C18 二酸是最佳选择。随着从 C12 到 C18 的二酸中碳原子的增加，GLP-1R 效力的增加有明显的趋势，但当使用更长的（>C18）二酸时，这种趋势被逆转。在受体结合试验中，当加入白蛋白时，C18 二酸也显示出最高的亲和力变化，表明白蛋白亲和力强 (53)。
对于两亲性和亲脂性肽衍生物，直接测量白蛋白亲和力具有挑战性。然而，使用分析超速离心法测量相对白蛋白亲和力是可能的。如图 3 所示，脂肪酸衍生肽都具有比天然 GLP-1 更高的白蛋白亲和力 (53)。同样清楚的是，与利拉鲁肽相比，包含二酸的衍生物具有更高的白蛋白亲和力，并且二酸的长度很重要 (53)。
虽然不可能获得司美鲁肽的晶体结构，但与GLP-1R 复合的未酰化司美鲁肽肽骨架的结晶表明整体结构与天然 GLP-1(7-37) 的结构相同。在这两种结构中，赖氨酸Lys26 与 GLP-1R 的 Glu128 相互作用，尽管先前的受体诱变研究表明这种相互作用并不重要，而且 Lys26 的酰化对受体亲和力的影响很小。GLP-1(7-37)-OH 的天然 Lys34 在与 GLP-1R 胞外域复合时显得高度灵活，而 司美鲁肽 的 精氨酸Arg34 采用更明确的面向谷氨酸Glu27 的构象，如图 4 所示。在这种结构中，水分子由 精氨酸Arg34 的胍基、谷氨酸Glu27 的骨架羰基和羧基配位。水分子似乎介导了 精氨酸Arg34 和谷氨酸Glu27 之间的静电相互作用。 谷氨酸Arg34 被引入利拉鲁肽以实现赖氨酸Lys26 的位点特异性酰化，并且对与GLP-1R 的结合没有明显影响 (53)。
在选择 OW（一周一次）司美鲁肽的筛选程序中，体内动力学和动力学也是关键的考虑因素。早期计划包括大鼠和小型猪的 PK 研究，以及 db/db 小鼠的功效，以选择结合了长 PK 特征和高体内 GLP-1R 效力的衍生物 (53)。对于基于体外试验选择的二酸衍生肽的子系列，体内特性显示出在很大程度上是一致的。在图 3C 中，我们看到，在大鼠中，衍生物的半衰期随着脂肪酸长度的增加而增加，从 C12 二酸的 1.2 小时到索马鲁肽的 7 小时左右，C20 二酸的半衰期甚至更长.由于大鼠的 PK 数据并不总是能反映人类的 PK 数据，因此还在小型猪中测试了最有希望的衍生物；这些研究证明了比在大鼠中观察到的更长的半衰期 (53)。小型猪与大鼠的研究结果的另一个差异与 C20 二酸衍生物的半衰期有关；虽然这种衍生物的半衰期比 C18 (司美鲁肽) 大鼠长，但在小型猪中的表观半衰期与皮下给药后约 75 小时和静脉给药后 55 小时时的表观半衰期相似 (53)。
司美鲁肽的功效最初在 db/db 小鼠中得到证实。最有希望的衍生物的剂量反应研究证实了高效力和作用持续时间，ED50 低于 2 nmol/kg（计算为皮下给药后 48 小时血糖的曲线下面积 [AUC]）（53）。基于这项研究，选择司美鲁肽进行更全面的研究，随后作为在临床试验中评估的化合物 (53)。
本综述的其余部分描述了利拉鲁肽和司美鲁肽的药理学。作为理解任何药物的药理学与识别其细胞靶标的固有重要部分，我们首先概述最重要的受体群体和从药物作用机制的角度来看 GLP-1R 表达有问题的器官。此外，我们为 GLP-1R 表达最相关的器官提供了一些药理学背景。随后，我们探索了利拉鲁肽和司美鲁肽的药理学，以及这如何让我们了解这些药物的作用机制。本综述的重点是作者进行的研究，提供概述并将其置于更广泛的文献背景中。文章总结了对这些新型类似物正在进行的调查的概述，包括表明提供口服制剂可行性的试验，这将代表目前注射药物类别的显着进步。
GLP-1R EXPRESSION (OR NOT) GLP-1R 表达（或不表达）
GLP-1(7-36) 酰胺与脑 (57) 和胰腺 (58) 中假定的受体结合的首次描述分别于 1987 年和 1988 年发表，并且显示此类受体的激活会刺激腺苷酸环化酶途径。随后，该受体于 1992 年 (59) 和 1993 年 (60) 从大鼠中克隆，并发现是当时新发现的亚家族的 GPCR，即今天称为促胰液素（以第一个识别的成员命名）或B 类 (61)。
B 类 GPCR 是一组相对较小的受体，但在糖尿病和肥胖等代谢疾病中很重要 (62)。除 GLP-1 外，此类 GPCR 还包括胰高血糖素和 GIP 受体，它们与糖尿病的病理生理学或各种治疗方面有内在联系 (63-65)，以及已被确定为基础的 GLP-2 受体一种治疗短肠综合征的新疗法（66）。 GLP-1R 和肽在哺乳动物物种中都保存完好，表明它们的生理重要性 (67, 68)。虽然 GLP-1 和胰高血糖素对它们的受体都表现出高度的特异性，但胰高血糖素对 GLP-1R 的亲和力也很低。然而，GLP-1 对胰高血糖素受体没有可测量的亲和力 (69)。受体的 N 端胞外域决定了肽配体的特异性，由肽 C 端的不同残基驱动 (70)。 GLP-1R 的 N 端胞外域的第一个晶体结构是在 2003 年（71），但现在已经发表了几个高分辨率的 GLP-1 和胰高血糖素受体结构（38），这些有助于了解结合域的结构部分低至 3.4 Å 细节级别 (41, 72)。有关受体结构和配体结合的知识是设计针对人类受体的特异性抗体的关键 (73)。
如果没有在细胞水平上完整准确地概述靶标表达，就很难完全理解通常复杂的细胞内信号传导和由此产生的代谢效应。虽然已经发表了很多关于 GPCR 的细胞表达的文章，包括 GLP-1R，但在评估此类数据的有效性时，关键是要考虑所应用的方法[例如，免疫组织化学 (IHC)、原位杂交 (ISH)、聚合酶链反应(PCR)，原位配体结合 (ISBL)]。 ISLB 具有高特异性和灵敏度，但提供的细胞分辨率有限。但是，如果正确使用 ISLB，则是用于表征器官表达的初步研究的良好工具。为了获得更高的细胞分辨率，经常使用 IHC。然而，人们早就知道非特异性染色是这种技术的一个问题 (74-76)。这是因为针对 GPCR 的抗体众所周知缺乏特异性 (77-80)，针对 GLP-1R 的抗体也不例外 (81)。 ISH 提供了高细胞分辨率，特别是自从开发了提高灵敏度和特异性的 RNAscope 协议 (82) 以来，但该技术仅测量 mRNA 而不是受体蛋白表达。 PCR 是另一种评估受体表达的有价值的方法，尽管它通常不提供细胞分辨率，除非还应用了激光捕获显微切割；这种技术的组合可以提供精细的空间分辨率 (83, 84)。由于每种方法都有其局限性，因此应至少使用两种仔细控制的方法来确认受体的新细胞定位。此外，对于大脑中的影响，正确确定神经元亚型以及体细胞与投射表达同样重要。
在这里，我们概述了最重要的 GLP-1R 群体，并总结了那些表达可能有问题的器官和细胞定位。
非人类灵长类动物是高质量系统发育组织的良好来源，因其与人类的系统发育相似性而具有很高的转化价值。在缺乏高质量人体组织的情况下，我们经常使用非人类灵长类动物组织。不同哺乳动物的 GLP 1R 之间存在密切的种间同源性，人和大鼠以及人和猴的 GLP-1R 序列分别具有 90% 和 99% 的同源性 (67)。在人类和非人类灵长类动物中，外周器官和大脑中的 GLP-1R 表达通常得到很好的表征 (73, 85-87)。有几个物种特异性表达的例子，下面更详细地描述。最显着的物种差异之一与甲状腺中的 GLP-1R 表达有关。虽然在大鼠中它在该器官的 C 细胞中高度表达，但在非人类灵长类动物和人类 C 细胞中似乎几乎没有可检测到的表达 (85, 88)。与人肺相比，啮齿类动物的 GLP-1R 表达也更高 (87)。
Pancreas 胰腺
胰腺是 GLP-1RAs 在糖尿病治疗中作用的主要靶器官。胰腺中的功能作用包括胰岛素的葡萄糖依赖性释放，以及胰岛素、葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白的生物合成的上调。 GLP-1RAs 还诱导葡萄糖依赖性降低胰高血糖素分泌，从而降低肝葡萄糖输出。在胰腺中，GLP-1Rs 主要位于产生胰岛素的 β 细胞上，在外分泌腺的腺泡细胞上表达明显减弱胰腺 (73)。胰腺导管上皮细胞似乎不表达 GLP-1R (73, 85)。由于人类和非人类灵长类动物的胰腺与啮齿动物的胰腺不同（例如，啮齿类动物胰岛中的 α 细胞排列在地幔中，而在灵长类动物中它们更分散）(89, 90)，基于啮齿动物表达研究的结论应该是谨慎制作。
在非人灵长类动物组织中，胰岛细胞中的 GLP-1R 具有很强的免疫反应性，并记录了主要的膜表达，正如 GPCR 所预期的那样。图 5 概述了我们对非人灵长类动物和人胰腺切片的结果 (73)。尽管不能完全排除其他罕见内分泌细胞中的 GLP-1R 表达，但 β 细胞主要是免疫反应性的原因。腺泡细胞显示出可变的，并且总是明显较弱的 GLP-1R 免疫反应性，但通常呈阳性。这与从未呈阳性的正常导管上皮细胞形成对比 (73)。这些发现得到了 ISLB 的验证。
健康人和糖尿病患者胰腺的双标记荧光 IHC 显示 GLP-1R 和胰岛素在所有胰岛和胰岛样样品中完全共定位 (73)。偶尔，在异常病灶中发现 GLP-1R/胰岛素阳性细胞；最有可能代表胰岛外分泌管上皮或胰岛管复合体的新分化 (73)。
GLP-1R 在 β 细胞中的特异性表达也导致在胰岛素瘤中的高表达 (91)，事实上，标记的 GLP-1R 配体已被建议作为检测此类肿瘤的成像工具 (92)。
关于 GLP-1R 是否在产生胰高血糖素的 alfa 细胞和产生生长抑素的 delta 细胞上表达，以及 GLP-1 如何降低胰高血糖素分泌的讨论仍然存在。解释 GLP-1 对胰高血糖素分泌影响的假设机制包括：通过刺激 delta 细胞释放生长抑素产生的间接影响或对 alfa 细胞的直接影响 (93, 94)。另一个假设是，β 细胞与 α 细胞的直接通讯可能是 GLP-1 的胰高血糖素抑制作用的原因。考虑到灵长类动物胰腺中 α 细胞和 β 细胞之间散布的异源接触，这可能是合理的 (89, 90)，以及 β 细胞可能具有跨越 α 细胞的细胞质延伸的可能性 (89)。
Gastrointestinal Tract 胃肠道
大多数 GLP-1 在胃肠 (GI) 道中产生，GLP-1R 表达通常归因于整个肠道的肌间神经丛神经元 (87)。 GLP-1 正是通过这些神经元发挥其调节 GI 运动的重要生理作用 (95)。然而，通过 GLP-1 的药理学给药，这种作用会迅速但不完全脱敏 (95, 96)。这些神经元还可以通过隐窝裂变调节肠道生长，这是最近发现的 GLP-1 的一种新作用 (97)。虽然胃肠道中的 GLP-1R 表达通常归因于肌间神经丛，但肠道中 GLP-1R 表达水平最高的是十二指肠上部的布伦纳腺 (73, 87)；事实上，它是人类中表达 GLP-1R 最高的器官之一。虽然对该 GLP-1R 群体的作用知之甚少，但布伦纳氏腺的功能是分泌粘液以润滑肠壁，并且由于 GLP-1 被认为是肠道屏障功能的正调节剂，GLP -1 可能作用于这些腺体以增加粘液分泌，从而减少炎症并防止肠道损伤。在肠道上皮内淋巴细胞上发现了另一个可能在胃肠道中发挥重要作用的 GLP-1R 群体。这些受体也与积极调节肠道屏障功能和炎症有关 (98)。壁细胞还表现出相当强的 GLP-1R 表达 (73)，并且 GLP-1 已被证明可以抑制人类的胃酸分泌，尽管这种作用的重要性目前尚不清楚 (99)
Heart 心
在人类和非人类灵长类动物的心脏中，GLP-1R 定位于窦房 (SA) 结的肌细胞 (73)。这种受体群体可能解释了人类 GLP-1RA 的脉搏率快速和持续但相对较小的增加 (100, 101)。这种脉率增加的生理相关性尚待阐明。心脏是另一个器官，其中 GLP-1R 表达的物种特异性差异可能很明显。虽然最初的研究描述了啮齿类动物心肌细胞中 GLP-1R 的表达 (102)，但后来表明，一般来说，这些细胞不表达 GLP-1R (103)。在啮齿动物中，现在已知 GLP-1R 在心房中表达，但与人类和非人类灵长类动物不同，它不在 SA 结中表达 (73, 103)。虽然产生的效果可能相同，但 GLP-1 诱导的啮齿类动物和人类心率（和血压，BP）调节的确切分子机制很可能不同。此外，人类可能具有变量和疾病特异性GLP-1R 在心脏中的表达 (104)。
Lung and Kidney 肺和肾
我们使用非人类灵长类动物肾脏组织的研究结果，如图 6 所示，表明 GLP-1Rs 仅在动脉和小动脉壁的平滑肌细胞中表达，并且对人体组织的研究表明相同 (73, 87)。 这些细胞对肾素也呈阳性 (73)。 在肺中，似乎也只有平滑肌细胞表达 GLP-1R (73, 87)。 然而，这些受体群的作用尚不清楚。 GLP-1 已被提议在肺保护中发挥作用 (105)，尽管这主要是在啮齿类动物中描述的，其中 GLP-1R 表达水平更高 (87) 并且也在更多样化的细胞类型中（例如， 2个肺细胞）比人类（106）。 除了在局部器官保护中的潜在作用 (107, 108) 之外，肾脏平滑肌细胞 GLP-1Rs 可能还通过肾素-血管紧张素途径调节全身血压 (103)。
Liver 肝
肝细胞不表达任何可测量水平的 GLP-1R (73, 74)。 不幸的是，根据 IHC 研究中非特异性抗体的发现，有大量关于此类表达的报告 (76)。 尽管缺乏 GLP-1R 表达，但 GLP-1RA 似乎对非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎 (NAFLD/NASH) 具有积极作用，利拉鲁肽的临床试验证明了这一点，现在正在进一步研究 司美鲁肽的临床试验 (109, 110)。 我们最近用司美鲁肽进行的动物研究证实了肝脏中 GLP-1R 表达的缺乏，并表明通过减少炎症来改善 NAFLD/NASH 的机制是间接的 (111)。
Thyroid 甲状腺
如上所述，甲状腺是一种器官，其中 GLP-1R 的物种特异性表达是明显的。 在啮齿动物中，甲状腺产生降钙素的 C 细胞中 GLP-1Rs 高表达，GLP-1RAs 激活这些受体会刺激腺苷酸环化酶途径，导致降钙素合成上调，随后导致增生和 增加腺瘤的发生率（88）。 与啮齿动物相比，非人类灵长类动物的 C 细胞较少，并且没有可测量的 GLP-1RA 激活 (88)。 同样，人类在甲状腺中几乎没有 GLP-1R 表达（85）。 因此，啮齿动物的发现似乎与人类的相关性要小得多 (112, 113)。
Brain 脑
脑源性 GLP-1 主要在后脑孤束核 (NTS) 中表达 GLP-1 前体、胰高血糖素前体 (PPG) 的特定神经元群中产生，并投射到表达 GLP-1R 的多个大脑区域。我们研究的这些发现总结在表 2 中，它概述了我们对啮齿动物大脑中 GLP-1R 表达的详细分析(115)。 GLP-1 可能被最好地描述为一种神经肽，对食物摄入和体重具有生理和药理学相关影响 (116, 117)、潜在的神经调节作用，以及对一系列其他神经病理学疾病的可能影响，包括神经退行性疾病（例如，阿尔茨海默病、帕金森氏症）、脑外伤和中风，以及抑郁、焦虑和成瘾（118-123）。 GLP-1Rs 在大脑的各种离散区域中表达。 GLP-1R 在下丘脑、脑干和间隔核中表达最丰富，在那里也可以看到 mRNA 表达。许多其他神经元表达 GLP-1R，但数量较少，神经元投射也表达受体。我们之前证明了啮齿动物和非人类灵长类动物之间的相似表达模式 (86)。尽管啮齿动物和非人灵长类动物大脑中 GLP-1R 的表达似乎存在高度重叠，但一个显着的差异可能是 GLP-1R 在中央杏仁核和终纹床核中的表达明显更高。非人类灵长类动物 (86)。虽然应该谨慎行事，因为这种比较是基于单独的研究，如果这一发现正确，则可能表明 GLP-1 在灵长类动物（包括人类）的这些区域中具有更重要的影响 (86)。
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